Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Только для подписчиков

Нейронная сеть с конкурентным порогом для генерации малых органических молекулярных структур


https://doi.org/10.31799/1684-8853-2018-4-52-60

Полный текст:


Аннотация

Постановка проблемы: особое место в процессе разработки новых лекарственных препаратов занимает компью­терное моделирование потенциальных кандидатов в лекарства. На этом этапе создается и виртуально валидируется молекулярная структура препарата. Молекулярные структуры создаются преимущественно биоинформатиками и ме­дицинскими химиками. Поэтому процесс создания и виртуального тестирования молекул является долгим и дорогим.

Цель: разработка модели глубокой генеративной конкурентной нейронной сети, а также среды ее подкрепления для генерации целевых малых органических молекулярных структур с заданными свойствами и функции награды по мо­лекулярному разнообразию.

Результаты: разработана модель глубокой нейронной сети, основанная на концепциях конкурентного обучения и обучения с учителем. В качестве генератора молекулярных структур модель использует ре­куррентную нейронную сеть с внешней памятью и специальный нейросетевой блок для отбора генерируемых молекул до их реальной оценки средой. Также разработана новая объектная функция внутренней кластеризации по разнообра­зию, которая позволяет модели генерировать более разнородную химию. Сравнительные эксперименты показали, что предложенная модель лучше своего ближайшего конкурента с точки зрения генерации уникальных и более сложных валидньх молекулярных структур. Продемонстрировано, что сгенерированные моделью молекулы соответствуют апри­орным распределениям ключевых молекулярных дескрипторов тренировочных молекул. Исследования проводились на выборке из 15 000 лекарственно-подобных молекулярных соединений, собранных вручную из комекции компании ChemDiv.

Практическая значимость: предложенная модель может быть использована в качестве умного помощника для разработки новых лекарственных препаратов медицинскими химиками.


Об авторах

Е. О. Путин
Международная лаборатория «Компьютерные технологии», Университет ИТМО.
Россия

аспирант.

 Кронверкский пр., 49, Санкт-Петербург, 197101.



А. А. Шалыто
Международная лаборатория «Компьютерные технологии», Университет ИТМО.
Россия

 доктор техн. наук, профессор.

Кронверкский пр., 49, Санкт-Петербург, 197101.



Список литературы

1. LeCun Y., Bengio Y., Hinton G. Deep Learning// Nature. 2015. Vol. 521. P. 436–444. doi:10.1038/ nature14539. https://www.nature.com/articles/nature14539 (дата обращения: 15.07.2018).

2. Liu Q., et al. A Review of Image Recognition with Deep Convolutional Neural Network// 13th Intern. Conf. of Intelligent Computing, Liverpool, 2017. P. 69–80. doi:10.1007/978-3-319-63309-1

3. Deng L., Liu Y. Deep Learning in Natural Language Processing. — Singapore: Springer Singapore, 2018. — 329 p. doi:10.1007/978-981-10-5209-5

4. Schneider G., Fechner U. Computer-based De Novo Design of Drug-like Molecules// Nature Reviews Drug Discovery. 2005. Vol. 4. P. 649–663. doi:10.1038/ nrd1799. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16056391 (дата обращения: 15.07.2018).

5. Min S., Lee B., Yoon S. Deep Learning in Bioinformatics// Briefings in Bioinformatics. 2016. Vol. 15. Iss. 1. P. 851–869. doi:10.1093/bib/bbw068 https://academic.oup.com/bib/article/18/5/851/2562808 (дата обращения: 15.07.2018).

6. Mamoshina P., Vieira A., Putin E., Zhavoronkov A. Applications of Deep Learning in Biomedicine// Molecular Pharmaceutics. 2016. Vol. 13. P. 1445–1454. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00982. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27007977 (дата обра- щения: 15.07.2018).

7. Kleftogiannis D., Kalnis P., Bajic V. B. DEEP: A Gene- ral Computational Framework for Predicting Enhancers// Nucleic Acids Research. 2014. Vol. 43. P. e6. doi:10.1093/nar/gku1058. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25378307 (дата обращения: 15.07.2018).

8. Kim S. G., Theera-Ampornpunt N., Fang C.-H., Harwani M., Grama A., Chaterji S. Opening up the Blackbox: An Interpretable Deep Neural Network-based Classifier for Cell-type Specific Enhancer Predictions// BMC Systems Biology. 2016. Vol. 10. N 54. P. 244–258. doi:10.1186/s12918-016-0302-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4977478 (дата обращения: 15.07.2018).

9. Aliper A., Plis S., Artemov A., Ulloa A., Mamoshi- na P., Zhavoronkov A. Deep Learning Applications for Predicting Pharmacological Properties of Drugs and Drug Repurposing using Transcriptomic Data// Molecular Pharmaceutics. 2016. Vol. 13. P. 2524– 2530. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.6b00248. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27200455 (дата обра- щения: 15.07.2018).

10. Xu Y., Pei J., Lai L. Deep Learning based Regression and Multiclass Models for Acute Oral Toxicity Prediction with Automatic Chemical Feature Extraction// Journal of Chemical Information and Modeling. 2017. Vol. 57. N 11. P. 2672–2685. doi:10.1021/acs. jcim.7b00244. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29019671 (дата обращения: 15.07.2018).

11. Lenselink E. B., Dijke N., Bongers B., Papadatos G., Vlijmen H. W., Kowalczyk W., Ijzerman A. P., Westen G. J. Beyond the Hype: Deep Neural Networks Outperform Established Methods using a ChEMBL Bioactivity Benchmark Set// Journal of Chemin-formatics. 2017. Vol. 9. N 5. P. 1–14. doi:10.1186/s13321-0170232-0. https://link.springer.com/article/10.1186/s13321-017-0232-0 (дата обращения: 15.07.2018).

12. Putin E., et al. Deep Biomarkers of Human Aging: Application of Deep Neural Networks to Biomarker Development// Aging (Albany NY). 2016. Vol. 8. N 5. P. 1021–1033. doi:10.18632/aging.100968. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27191382 (дата об- ращения: 15.07.2018).

13. Kadurin A., et al. druGAN: An Advanced Generative Adversarial Autoencoder Model for De Novo Generation of New Molecules with Desired Molecular Properties in Silico// Molecular Pharmaceutics. 2017. Vol. 14. N 9. P. 3098–3104. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.7b00346. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28703000 (дата обращения: 15.07.2018).

14. Weininger D. SMILES, A Chemical Language and Information System. 1. Introduction to Methodology and Encoding Rules// Journal of Chemical Information and Computer Sciences. 1988. Vol. 28. N 1. P. 31–36. doi:10.1021/ci00057a005. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ci00057a005 (дата обращения: 15.07.2018).

15. Bjerrum E. J., Threlfall R. Molecular Generation with Recurrent Neural Networks (RNNs). arXiv preprint arXiv:1705.04612. 2017. https://arxiv.org/abs/1705.04612 (дата обращения: 15.07.2018).

16. Hochreiter S., Schmidhuber J. Long Short-term Memory // Neural Computation. 1997. Vol. 9. N 8. P. 1735–1780. doi:10.1162/neco.1997.9.8.1735

17. Cherti M., Kеg~l B., KazakoÕ A. De Novo Drug Design with Deep Generative Models: An Empirical Study// Intern. Conf. on Learning Representations, Tou- lon, 2017. https://pdfs.semanticscholar.org/9759/6bc50245f5e0f2d20bde6a8a13f2ac437619.pdf (дата обращения: 15.07.2018).

18. Goodfellow I., Pouget-Abadie J., Mirza M., Xu B., Warde-Farley D., Ozair S., Courville A., Bengio Y. Generative Adversarial Nets// Advances in Neural Information Processing Systems, Montreal, 2014. P. 2672–2680.

19. Yu L., Zhang W., Wang J., Yu Y. SeqGAN: Sequence Generative Adversarial Nets with Policy Gradient// AAAI, San Francisco, 2017. P. 2852–2858.

20. Williams R. J. Simple Statistical Gradient-following Algorithms for Connectionist Reinforcement Learning// Machine Learning. 1992. Vol. 8. P. 229–256. doi:10.1007/BF00992696

21. Sanchez-Lengeling B., Outeiral C., Guimaraes G. L., Aspuru-Guzik A. Optimizing Distributions over Molecular Space. An Objective-Reinforced Generative Adversarial Network for Inverse-design Chemistry (ORGANIC). ChemRxiv preprint: 5309668 2017. https://chemrxiv.org/articles/ORGANIC_1_pdf/ 5309668 (дата обращения: 15.07.2018).

22. Graves A., et al. Hybrid Computing using a Neural Network with Dynamic External Memory// Nature. 2016. Vol. 538. N 7626. P. 471–476. doi:10.1038/nature20101

23. Sutton R. S., Barto A. G. Reinforcement Learning: An Introduction. — Cambridge, MIT Press, 1998. — 322 p. doi:10.1109/TNN.1998.712192

24. Сайт компании ChemDiv. http://www.chemdiv.com/ (дата обращения: 15.07.2018).

25. Muegge I. Selection Criteria for Drug-like Compounds// Medicinal Research Reviews. 2003. Vol. 23. P. 302–321. doi:10.1002/med.10041. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12647312 (дата обраще- ния: 15.07.2018).

26. Wildman S. A., Crippen G. M. Prediction of Physicochemical Parameters by Atomic Contributions// Journal of Chemical Information and Computer Sciences. 1999. Vol. 39. N 5. P. 868–873. doi:10.1021/ ci990307l https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ci990307l (дата обращения: 15.07.2018).

27. Palm K., et al. Polar Molecular Surface Properties Predict the Intestinal Absorption of Drugs in Humans // Pharmaceutical Research. 1997. Vol. 14. N 5. P. 568–571. https://link.springer.com/article/10.1023/A:1012188625088 (дата обращения: 15.07.2018).


Дополнительные файлы

Для цитирования: Путин Е.О., Шалыто А.А. Нейронная сеть с конкурентным порогом для генерации малых органических молекулярных структур. Информационно-управляющие системы. 2018;(4):52-60. https://doi.org/10.31799/1684-8853-2018-4-52-60

For citation: Putin E.O., Shalyto A.A. Adversarial Threshold Neural Computer for Small Organic Molecular Structures. Information and Control Systems. 2018;(4):52-60. (In Russ.) https://doi.org/10.31799/1684-8853-2018-4-52-60

Просмотров: 511


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1684-8853 (Print)
ISSN 2541-8610 (Online)